Lên ngôi không lâu sau thời kỳ Hắc Thuyền, ông là người chịu trách nhiệm tối cao đối với các điều ước bất bình đẳng như Hiệp ước Kanagawa, Hòa ước Anh-Nhật, Điều ước thân thiện và thông thương Nhật-Mỹ, Điều ước thân thiện và thông thương Nhật-Anh qua đó phá vỡ chính sách sakoku (Tỏa Quốc) và khai thông việc Nhật Bản phải đối diện với các ảnh hưởng ngoại quốc. Thiên hoàng Kōmei là người phản đối chủ yếu các chính sách của ông. Điều này đã thúc đẩy phong trào Sonnō jōi (tôn Hoàng nhương di).

Ông kết hôn với Quận chúa Atsu, con gái nuôi của daimyo phiên Satsuma là Shimazu Nariakira.

Ii Naosuke được thăn lên hàng tairō (đại lão) dưới thời cai trị của ông.

Tokugawa Iesada qua đời khi còn trẻ tuổi vào năm 1858, điều này đã khiến các thành viên trong Hội đồng gia tộc Tokugawa tranh giành vị trí kế vị.[2] Tokugawa Nariaki của Mito, Satsuma và các phiên khác muốn Tokugawa Yoshinobu trở thành người kế vị, nhưng Ōoku và các thành viên chính quyền Mạc phủ như Ii Naosuke ủng hộ Tokugawa Iemochi kế vị. Sự tranh chấp này kết thúc với cuộc thanh trừng Ansei.